1. Các chức năng của gan

Gan có các chức năng chính sau đây:

1.1.  Chức năng bài tiết và kích thích bài tiết

Một trong những chức năng quan trọng của gan là chức năng tiết mật. Mật bao gồm acid mật, muổĩ mật, sắc tô mật (chủ yếu là ester bilirubin), cholesterol và các chất khác từ máu. Mỗi ngày có 3 lít mật được tạo thành.

Acid mật được hình thành ở nhu mô gan từ cholesterol. Có hai acid mật chủ yếu là cholic acid, chenodesoxycholic acid ở dạng dẫn xuất liên hợp vói acid amin là glycin và taurin, tạo thành muối mật glycocholat và taurocholat được tiết vào đường dẫn mật. Muối mật có tác dụng làm tăng nhu động của ruột và cần thiết cho sự hấp thụ acid béo ở ruột. Tại ruột, muối mật cùng với acid béo quay trở lại gan. Cứ mỗi một đợt vận chuyển qua ruột, một phần muối mật bị biến đối bởi những vi khuẩn ỏ hồi tràng và đại tràng, chúng bị khử nước thành acid mật thứ phát deoxycholic và lithocholic. Những acid mật thứ phát này tái hấp thụ qua tĩnh mạch cửa trở về gan. Ở gan, chúng lại được liên hợp và được bài tiết. Hằng ngày vòng

tuần hoàn ruột gan xảy ra từ 2 – 5 lần (hình 1)

Hình 1. Sơ đồ vòng tuần hoàn gan ruột của acid mật

Bilirubin liên hợp được bài tiết vào đường dẫn mật về túi mật, là thành phần chính của sắc tố mật. Bilirubin liên hợp phản ứng trực tiếp với muối Diazo tạo thành chất màu Azo, nên còn được gọi là bilirubin trực tiếp. Bilirubin liên hợp theo mật xuống ruột. Ở đại tràng với sự có mặt của các enzym của vi khuẩn ruột chúng lần lượt chuyển thành mesobihrubinogen, mesobilirubin rồi urobilinogen là những sản phẩm có màu, đào thải qua phân. Một phần urobilinogen tái hấp thu vào tĩnh mạch cửa trở về gan. Ớ gan, một phần bài tiết vào mật, một phần trở lại máu được lọc bởi thận và bài tiết ra nước tiểu. Người trưởng thành, bình thường có khoảng 200 – 300mg bilirubin được bài tiết mỗi ngày. Phần lớn sản phẩm chuyển hoá của bilirubin được đào thải qua phân, một phần nhỏ là sản phẩm màu urobilinogen được đào thải ra nước tiếu ( hình 3). Trong điều kiện bình thưòng, bilirubin có nồng độ thấp trong huyết thanh: 0.21 – l.0 mg/dL (tương đương 3 – 17pmol/L), phần lớn là dạng liên hợp. Khi nồng độ bilirubin huyết tăng trên 2mg-3mg/dL sẽ xuất hiện rõ dấu hiệu vàng da lâm sàng.

1.2.         Chức năng khử độc và chuyển hoá thuốc

Gan là cửa ngõ của cơ thể là đầu mối giữa tuần hoàn tạng và hệ thống máu. Vì vậy, gan có tác dụng bảo vệ cơ thể chống lại các chất có hại được hấp thụ từ ruột và các chất độc là sản phẩm của chuyển hoá trong cơ thế. Gan khử các chất độc theo cơ chế cố định, thải trừ và cơ chê hóa học: các chất độc được chuyển hóa thành chất không độc hoặc ít độc hơn đê thải trừ ra ngoài.

Gan khử độc theo cơ chế cố định và thải trừ. Các chất độc khi đên gan được gan giữ lại rồi đào thải nguyên dạng không hề biến đổi theo đường mật. Dựa vào cơ chế này người ta có thể thăm dò chức năng gan bằng các test đào thải chất màu. Tiêm một chất màu (không độc) vào tĩnh mạch, theo từng thời gian định lượng các chất màu trong máu, nếu chức năng gan tốt hàm lượng chất màu sẽ giảm nhanh trong máu vì chúng đã bị giữ lại để thải trừ qua đường mật. Hai test thử trước đây người ta hay dùng là clearance BSP (bromsulíophtalein) và clearance ICG (indocyaine green). Clearance ICG thỉnh thoảng vẫn còn được dùng. Giá trị clearance ICG ỏ người khoẻ mạnh dao động trong khoảng từ 6.5 – 14 mL/phút/Kg.

–    Cơ chế quan trọng nhất trong việc khử độc là hệ thống chuyển hoá thuốc của microsom trong gan. ở hệ thống này, nhiều thuốc và các hợp chất ngoại lai được khử ở phage 1 bằng cơ chế oxy hoá, khử, thủy phân, hydroxyl hoá, carboxyl hoá, khử methyl và pha 2 là con đường liên hợp. vối glycin, glucuronic acid, glutamin, acetat, cystein, glutathion xảy ra phần lớn ở bào tương hoặc lưới nội bào trơn . Thông qua cơ chế này các chất độc được chuyển hoá thành các chất ít độc hơn, dễ hoà tan trong nước hơn và sẽ được đào thải qua thận. (hình 2)

 

Hình 2. Con đường khử độc của gan

 

1.3.   Chức năng chuyển hóa và tổng hợp

Gan tổng hợp nhiều chất sinh học phức tạp bao gồm protein, carbohydrat và lipid. Gan có vai trò trong tổng hợp một số protein của huyêt tương, tổng hợp toàn bộ albumin và phần lón alpha và bêta globulin. Tất cả các yếu tố đông máu (trừ yếu tố VIII) cũng được tổng hợp trong gan. Thêm vào đó sự khử amin của glutamat trong gan là nguồn ammoniac chính để tổng hợp urê.

Đối với bệnh gan, hypoalbuminemia (hạ albumin huyết) thường được giải thích trong các trường hợp xơ gan, viêm gan tự miễn, và viêm gan do rượu.

Nồng độ các globulin miễn dịch trong máu thường tăng trong các trường hợp xơ gan, viêm gan tự miễn.

Nồng độ ceruloplasmin huyết giảm trong bệnh Wilson, xơ gan, viêm gan tự miễn, viêm gan mạn tính, nhưng có thế tăng trong các trường hợp viêm nhiễm, viêm đường dẫn mật (cholestasis), có thai, trong điều trị estrogen.

Nồng độ antitrypsin huyết giảm trong xơ gan, thiếu hụt di truyền, tăng trong viêm cấp.

Thời gian prothrombin – prothrombin time (PT) đo sự hoạt động của fibrinogen (yếu tố I), prothrombin (yếu tố II), và các yêu tố V, VII, và X, tất cả các yếu tố này được sản xuất trong gan và một số yếu tô phụ thuộc vào vitamin K. Thời gian prothrombin kéo dài là dấu hiệu của bệnh gan. Trong viêm đường dẫn mật cấp do thiếu hụt vitamin K cũng gây ra tăng PT.

Gan là nơi tổng hợp urê từ ammoniac nhưng nồng độ urê trong máu không phản ánh chức năng gan. Hyperammonemia (tăng amoniac huyết) có thể gặp trong các bệnh gan nặng hoặc suy thận.

Gan đóng vai trò quan trọng trong việc điều hoà nồng độ glucose máu thông qua việc tăng cường phân ly glycogen cung cấp glucose cho máu khi nồng độ glucose huyết thấp. Gan có khả năng tổng hợp glycogen mạnh từ glucose. Gan có khả năng tân tạo glucose từ các ose khác như galactose, fructose, manose và các sản phẩm chuyên hoá trung gian nhờ hệ thống enzym chỉ có ỏ gan. Hypoglycemia (hạ glucose huyết) là biến chứng chung của các bệnh gan.

Gan có vài trò quan trọng trong chuyển hoá acid béo. Gan là nơi chính để tách rời của chylomicron dư và biến đổi acetyl CoA thành acid béo, triglycerid và cholesterol. Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (very low density lipoprotein VLDL) chất có nhiệm vụ vận chuyển triglycerid vào các mô, cũng được tổng hợp chính trong gan. Lipoprotein tỷ trong cao (hight density lipoprotein HDL) và phospholipid cũng được tông hợp trong gan. Sự tổng hợp các chất cetonic xảy ra duy nhất ở gan.

Gan là nơi tổng hợp tất cả các vitamin tan trong lipid như: vitamin A,D,E,K và một vài vitamin tan trong nước như: vitamin B12.

Gan cũng là nguồn cung cấp Somatomedin, angiotensinogen. Gan là nguồn cung cấp transterrin, ceruloplasmin, gan đóng vai trò chìa khoá trong sự vận chuyến sắt, đồng và các kim loại khác.

Nhiều enzym được tổng hợp ở gan, tuy nhiên không phải tất cả chúng có ý nghĩa trong việc chẩn đoán các bệnh gan (sẽ được nhắc tới trong phần sau).

2.   Các xét nghiệm chẩn đoán và theo dõi bệnh gan

2.1.   Phương pháp thăm dò chức năng bài tiết mật

• Nghiệm pháp thanh lọc huyết tương (dựa theo khả năng của gan là cố định thải trừ các chất qua việc bài tiết mật).

Thuộc loại này có hai test thử trước đây người ta hay dùng là BSP ( Bromo sulfon phtalein) và ICG ( Indocyanine green) clearance. Giá trị clearance ICG ở người khoẻ mạnh dao động trong khoảng từ 6.5 – 14 mL/phút/Kg. Clearance ICG thỉnh thoảng vẫn còn được dùng.

• Nồng độ bilirubin Bilirubin trong huyết thanh

Bilirubin có màu vàng là sản phẩm chuyển hoá của hemoglobin . Xác định nồng độ bilirubin trong máu tăng để chẩn đoán vàng da và bệnh gan có tắc mật.

Bilỉubin trong huyết thanh được đỊnh lượng bằng kỹ thuật hoá học vối phản ứng Diazo, bằng sắc ký lỏng cao áp, và bằng kỹ thuât enzym.

• Định lượng nồng độ urobilinogen trong nước tiểu

Bình thường nồng độ urobilinogen khoảng 6,8 mmol/nước tiểu 24h. Tăng trong trường hợp tan máu, tổn thương tế bào gan: viêm gan. Giảm trong tắc đường mật hoàn toàn.

 

2.3.  Xét nghiệm đánh giá chức năng tổng hợp của gan

• Định lượng Albumin huyết . Albumin được tổng hợp ở gan, sự tổng hợp phụ thuộc vào tình trạng dinh dưỡng, tuổi, và nhiều yếu tố khác. Trong các bệnh về gan, hạ albumin huyết ( hypoalbuminemia) là dấu hiệu đầu tiên trong xơ gan, viêm gan tự miến, viêm gan do rượu..

• Thời gian prothrombin (Prothrombin time – PT) Thông thường PT tăng trong các bệnh về gan ( >15 giây).

2.4.   Các xét nghiệm đánh giá sự hủy hoại của tế bào gan

Tế bào chết xảy ra do chết hoại (necrose) hoặc chết theo chương trình (apotosis). Tế bào chết hoại được đăc trưng bởi sự phình to tế bào, giảm tính toàn vẹn của màng tế bào môi trường có hại, tế bào chết đều dẫn đến sự lọt ra ngoài các enzym của bào tương.

Có 5 loại enzyme được dùng trong chẩn đoán và theo dõi bệnh gan là: Aspartat amino transferase (AST) EC 2.6.1.1; , Alanin amino transferase (ALT) (EC 2.6.1.2;Alkalin phosphatse (ALP) , Gamma glutamyl transferase (GGT), Lactat dehydrogenase (LDH) 2.4.1 Aspartat aminotransferase AST (EC 2.6.1.1); và Alanin amino transferase

ALT (EC 2.6.1.2) ;

AST và ALT là hai enzym trao đổi amin khu trú rộng rãi trong cơ thể. AST tìm thấy đầu tiên ở tim, gan, cơ xương và thận. ALT tìm thấy đầu tiên ở gan và thận, với số lượng ít hơn so với ở tim và cơ xương (Bảng 6.3). ALT ở bào tương, AST được tìm thấy ở bào tương và cả trong ty thể. Các enzym có cấu trúc dimer với 2 chuỗi polypeptid, vào khoảng 400 acid amin. Bệnh gan là nguyên nhân quan trọng nhất gây tăng hoạt độ transaminase trong huyết thanh. Trong hầu hết các bệnh gan, hoạt độ ALT tăng hơn hoạt độ AST; ngoại trừ viên gan do rượu, xơ gan và u gan. Trong viêm gan virus và các loại khác của bệnh gan liên quan đến sự hoại tử tế bào gan cấp tính, nồng độ AST và ALT huyết thanh tăng trước khi các hội chứng và dấu hiệu lâm sàng xuất hiện (ví dụ; vàng da). Hoạt độ của 2 enzym tăng cao 100 lần hơn so với giới hạn bình thường. Đỉnh của sự tăng hoạt độ xảy ra trong khoảng ngày thứ 7 đên ngày thứ 12, hoạt độ giảm nhanh vê mức bình thường vào tuần thứ 3 đến tuần thứ 5 nếu như không có các biến cố.

Sau giai đoạn viêm cấp tính nếu có sự tăng dai dẳng hoạt độ ALT trên 6 tháng là cơ sở để chân đoán viêm gan mạn tính. Với viêm gan C mạn tính. Hoạt độ ALT có thể bình thường ở 15% đến 50% số trường hợp.Với bệnh nhân viêm gan C cấp tính, hoạt độ ALT phải được theo dõi định kỳ trong 1 đên 2 năm tiêp theo cho đến khi về bình thường.

Bảng 3. Hoạt độ Transaminase trong một số mô ở người (số lần gấp so với trong huyết thanh, tính theo đơn vị U/L)

	AST	ALT
Tim	7800	450
Gan	7100	2850
Cơ xương	5000	300
Thận	4500	1200
Phổi	500	45
Hồng cầu	15	2

Các thuổc chống viêm không steroid, thuốc kháng sinh, thuốc động kinh, các chât ức chê hydroxymethylglutaryl-coenzym A reductase, hoặc các opiate, cũng gây tăng hoạt độ transaminase ở mức trung bình hoặc nhẹ. Sau nhồi máu cơ tim cấp, hoạt độ AST cũng tăng . AST cũng tăng trong bệnh Duchenne, bệnh viêm đa cơ.

Bảng 4.. Giá trị bình thường của một số enzym

 

Enzym	Giá trị hoạt độ	Ghi chú
LDH toàn phần		Theo IFCC
Người lớn	125 – 220 U/L (37OC)
Trẻ em	180 – 360 U/L (37OC)
AST	5 – 30 U/ L   (37OC)
ALT	6 – 37 U/ L   (37OC)
ALP		Theo IFCC
Nam	53 – 128 U/L (37OC)
Nữ	42 – 98 U/L (37OC)
GGT
Nam	6 – 45 U/L (37OC)
Nữ	5 – 30 U/L (37OC)

 

2.4.2. Alkalin phosphatse ALP (EC 3.1.3.1)

ALP có trong hầu hết các cơ quan của cơ thể và đặc biệt gắn với màng và bề mặt các tế bào của niêm mạc ruột non và ống lượn gần của thận, trong xương (tạo cốt bào), gan và rau thai. ALP gắn liền với sự vận chuyển lipid ở ruột non và vận chuyển calci ở xương.

Trong huyết thanh người trưởng thành khỏe mạnh ALP có nguồn gốc chính từ gan, một phần từ xương và một lượng nhỏ của ruột non . ALP huyết thanh tăng trong bệnh lý gan-mật với bất kỳ sự tắc mật do nguyên nhân gì và tăng trong bệnh lý xương liên quan đến sự tăng của tạo cốt bào. Hoạt độ ALP trong tắc đường mật ngoài gan tăng nhiều hơn so với tắc mật trong gan . Tăng hơn 3 lần trong sỏi hay ung thư đầu tụy, có thể tăng gấp 10 đến 12 lần giói hạn trên và thường trở về bình thường sau phẫu thuật tắc mật. Sự tăng cũng xảy ra tương tự trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát hoặc ung thư di căn thứ phát. Các bệnh gan tác động đên tế bào nhu mô gan như viêm gan nhiễm khuẩn, hoạt độ ALP tăng trung bình (dưới 3 lần) hoặc không tăng. Hoạt độ ALP có thể tăng trong phản ứng vói thuốc, tăng 2- 3 lần so với giá trị bình thường có thể thấy ở phụ nữ mang thai tháng thứ 3,(có nguồn gốc từ rau thai). Tăng hoạt độ ALP huyết thanh có thể mang tính gia đình do nồng độ ALP của ruột non tăng cao.

2.4.3. 5′-nucleotidase – 5’NT (EC 3.1.3.5)

5′-nucleotidase là enzyme xúc tác quá trình thủy phân nucleotide thành nucleoside và phosphate. Một nucleotide + H₂O = một nucleoside + phosphate Cũng như alkaline phosphatase hoạt độ 5′-nucleotidase trong huyết thanh tăng để phát hiện bệnh ứ mật và tắc nghẽn mật, nhưng đặc hiệu hơn, bởi vì hoạt độ 5’nucleotidase chỉ tăng trong các rối loạn gan mật tắc nghẽn, nhưng không tăng trong các rối loạn của xương , trong khi hoạt tính AP huyết thanh tăng ở cả hai loại bệnh gan mật và rối loạn xương . Mức bình thường của hoạt độ 5’nucleotidase là 2-17 UI/L. Mức độ tăng cao có thể cho thấy tình trạng ứ mật, phá hủy tế bào gan, viêm gan (viêm gan), thiếu máu cục bộ ở gan, khối u gan hoặc sử dụng các loại thuốc gây hại cho gan. Mang thai và một số loại thuốc (acetaminophen, halothane, isoniazid, methyldopa, nitrofurantoin) có thể cản trở xét nghiệm.

• Gamma-Glutamyl Transferase-GGT (EC 3.3.2);

GGT còn được gọi là gamma-glutamyl transpeptidase. GGT xúc tác sự vận chuyển nhóm γ- glutamyl từ peptid và họp chất chứa nó đến chất nhận. Chất nhận γ -glutamyl là cơ chất, nó cũng liên quan đến chuyển hóa của glutathion. GGT có ở ống lượn gần của thận, gan, tụy và ruột. Enzym có trong bào tương (microsom). Hoạt độ GGT huyết thanh có nguồn gốc ban đầu từ hệ thống gan mật. GGT là chỉ điểm nhậy đối với các bệnh lý gan mật. Tắc mật trong gan hoặc sau gan có hoạt độ GGT huyết thanh tăng 5 đến 30 lần giới hạn trên. GGT tăng trên những bệnh nhân ung thư gan nguyên phát hoặc thứ phát (di căn), và xảy ra sớm hơn và rõ rệt hơn so với các enzym gan khác. Trong viêm gan nhiễm khuẩn tăng trung bình (2-5 lần bình thường) cũng tăng ở người viêm gan do rượu và chủ yếu ở người nghiện rượu. GGT huyết thanh tăng trong viêm tụy mạn tính và ung thư tụy (liên quan đến sự tắc mật trong gan), tăng 5 đến 15 lần giới hạn trên. Trong nhiễm độc thuốc GGT cũng tăng.

• Ornithine Carbamoyltransferase còn gọi là Ornithine transcarbamoylase (OTC) (EC 2.1. 3.3)

OCT là enzyme xúc tác phản ứng hình thành citrulline từ l-ornithine và carbamoyl phosphate. Ở động vật có vú, nó hầu như chỉ nằm trong ty thể của tế bào gan và là một phần của chu trình urê. Hoạt tính OTC trong huyết tương trong khoảng 111–658 pkat / L (3-8 U/L)., trung bình 272 pkat / L), và hoạt tính tăng tuyến tính với các hoạt động của alanin aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST) trong huyết thanh ở bệnh nhân bị bệnh gan mật. Với kỹ thuật sắc ký lỏng mới khối phổ – novel liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS) , có thể được sử dụng để xác định tỷ lệ OTC / ALT và OTC / AST cho phép phát hiện, phân biệt các trường hợp thiếu hụt OTC – deficiency (OTCD) dị hợp tử có và không có triệu chứng .Với việc xác định các enzym bằng kỹ thuật này có thể được sử dụng như một phương pháp không xâm lấn để chẩn đoán các lỗi bẩm sinh về chuyển hóa.

• Lactat dehydrogenase- LDH (EC 1.1.27)

LDH là enzym vận chuyển hydro, xúc tác phản ứng oxy hóa L-lactat thành pyruvat với chất trung gian NAD⁺ như chất nhận hydro. là phản ứng thuận nghịch. LDH có trọng lượng phân tử 134.000 và gồm 4 peptid thuộc 2 loại M và H , tạo thành 5 isozym của LDH, bao gồm: LDH-1 (HHHH); LDH-2 (HHHM); LDH-3 (HHMM); LDH-4 (HMMM); LDH-5 (MMMM).và isozym thứ 6, LDH-X gồm 4 tiểu đơn vị X (hay C), có trong tinh hoàn người sau tuổi dậy thì. LDH thứ 7, gọi là LDH-6 cũng được tìm thấy trong huyết thanh của những bệnh nhân bị bệnh trầm trọng. LDH có trong bào tương tất cả tế bào cùa cơ thể. Các mô khác nhau chứa đựng thành phần isozym khác nhau. Cơ tim và hồng cầu có LDH-1 và LDH-2. Gan và cơ xương có LDH-4 và LDH-5. LDH trung gian tìm thấy ở lách, phổi, tế bào lympho và tiểu cầu. Hoạt độ LDH tăng đặc biệt cao (10 lần so với giá trị bình thường) trong gan bị nhiễm độc kèm vàng da. LDH-5 huyết thanh tăng đáng kể ở những bệnh nhân K gan nguyên phát và thứ phát. LDH huyết thanh còn được dùng cho chẩn đoán nhồi máu cơ tim, thiếu máu huyết tán, u quá sản tế bào mầm buồng trứng, u tế bào mầm tinh hoàn, trong các bệnh lý gan. LDH-1 tăng đáng kể trong u tế bào mầm tinh hoàn và buồng trứng (61% trường hợp). Hoạt độ LDH được dùng trong theo dõi bệnh Hodgkin và u lympho không Hodgkin.

Trong tổn thương trực tiếp tế bào gan, có sự tăng điển hình các enzym bào tương như AST, ALT và LDH. Mặc dù vàng da là dấu hiệu chìa khoá trong lâm sàng tìm thấy trong viêm gan cấp, tuy nhiên thường không gặp ở một số loại viêm gan virus. Sự tảng hoạt tính AST >200U/L, hoặc hoạt tính ALT> 300U/L là dấu hiệu đặc hiệu và nhạy cảm của trên 90% trường hợp viêm gan cấp. ALP thường tăng trung bình và thường nhỏ hơn 3 lần giá trị giới hạn trên. Có thế tham khảo quy trình chẩn đoán khi ALP tăng theo hình 6.8.

• Cholinesterase CHE (EC.3.1.1.7)

Cholinesterase có tác dụng xúc tác quá trình thủy phân Acetylcholine để giải phóng ra cholin và acid acetic, phản ứng này giúp cho các tế bào nơron thần kinh từ trạng thái nghỉ chuyển sang trạng thái hoạt động.Có 2 loại men cholinesterase trong máu là: (1)Acetylcholinesterase (AChE) hay cholinesterase hồng cầu: Có tác dụng dẫn truyền các xung động từ các neron thần kinh đến sợi cơ; (2) Pseudocholinesterase (PChE): Còn gọi là cholinesterase huyết thanh, phần lớn được sản xuất ở gan. Hoạt độ bình thường của cholinesterase trong máu là: 3.000 – 9.300U/L . Giảm trong các trường hợp nhiễm độc các thuốc trừ sâu, viêm gan, xơ gan, vàng da tắc mật, kém dinh dưỡng , nhiễm trùng máu.

2.5.   Các xét nghiệm huyết thanh học trong chẩn đoán Viêm gan

Bên cạnh các dấu hiệu lâm sàng và hóa sinh về vàng da, các enzym như AST, ALT là xét nghiệm quyết định trong chẩn doán viêm gan Virus với giá trị hoạt độ của các enzym này tăng tới 5 lần bình thường thì các xét nghiệm xác đinh kháng nguyên kháng thể là tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định, và theo dõi trong điều trị viêm gan. Các dấu ấn của viêm gan virus B được thể hiện ở hình 6.9 dưới đây.

Hình 3. Các dấu ấn sinh học trong viêm gan Virus B

• HBsAg

HbsAg là từ viết tắt của Hepatitis B surface Antigen – kháng nguyên bề mặt của siêu vi B. Đây là một trong nhiều kháng nguyên của virus viêm gan B do Blumberg tìm thấy trong huyết thanh người. Xét nghiệm HBsAg là một trong 5 hạng mục cơ bản của xét nghiệm viêm gan B, cho biết người tham gia kiểm tra có nhiễm siêu vi B hay không.

Xét nghiệm HBsAg dương tính (+) có nghĩa là trong huyết thanh của người bệnh đang có kháng nguyên này, đồng nghĩa với việc người bệnh đã từng hoặc đang bị nhiễm virus viêm gan B. Thời gian ủ bệnh của người nhiễm virus viêm gan B dao động từ 45- 160 ngày, trung bình là 120 ngày. Trong trường hợp người bệnh có hệ miễn dịch tốt thì HBsAg sẽ giảm dần và biến mất sau khoảng 4 – 6 tháng.

Lúc này, được coi là hoàn toàn khỏi bệnh và có miễn nhiễm suốt đời với viêm gan B mà không cần phải tiêm ngừa. Ngược lại, với những người có hệ miễn dịch kém thì HbsAg có thể không mất đi mà tiếp tục phát triển sau 6 tháng. Lúc này, người bệnh đã nhiễm siêu vi B mạn tính.

• Anti HBs Chỉ số Anti HBs là một trong những thông số xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán viêm gan B, Anti HBs cho thấy mức độ hiện diện của kháng thể chống lại virus HBV trong cơ thể          bảo vệ trước sự tấn công của virus viêm gan Sự xuất hiện Anti HBs chứng tỏ bệnh nhân đã miễn nhiễm với HBV và hầu như sẽ không nhiễm HBV nữa. Ở một người bình thường, kháng thể của viêm gan B được hình thành ở hai trường hợp:
  • Trường hợp thứ nhất: Ở bệnh nhân nhiễm bệnh viêm gan B cấp tính nhưng cơ thể được thải trừ virus ra khỏi cơ thể và hình thành được kháng thể. Ở những bệnh nhân này cơ thể hoàn toàn miễn nhiễm với virus và không lo lây nhiễm.
  • Trường hợp thứ hai: Được tiêm đủ mũi vaccine viêm gan B và cơ thể tạo được kháng thể. Tuy nhiên cũng có một số người kể cả khi đã tiêm đủ mũi vaccine nhưng không thể hình thành được kháng thể.

Nếu  Anti-HBs ở mức từ 0-10 IU/ml là khả năng bảo vệ cơ thể với virus rất thấp, cần tiêm phòng vaccine để có thể tạo được kháng thể mạnh hơn.

Nếu  Anti-HBs từ 10-100 IU/ml là đã có kháng thể nhưng yếu và có thể cần phải tiêm lại 1 mũi vaccine để nhắc lại nhằm tăng cường kháng thể.

Nếu Anti-HBs lớn hơn 100-1000 IU/ml   là kháng thể trong cơ thể rất lớn    có thể miễn nhiễm với virus viêm gan B.

Như vậy Anti HBs   bình thường là trong khoảng 100-1000IU/ml

Hầu hết Anti HBs xuất hiện ngay sau khi HBsAg biến mất . Một số bệnh nhân anti HBs không xuất hiện ngay sau khi HBsAg biến mất mà chỉ xuất hiện sau giai đoạn cửa sổ (window period) kéo dài vài tuần hay vài tháng . Vì vậy, trong giai đoạn này HBsAg âm, Anti HBs âm chỉ có IgM anti-HBc dương là một dấu ấn cho thấy đang nhiễm cấp.

• Anti HBc

Anti HBc là kháng thể kháng lõi của virus viêm gan B, kháng thể này xuất hiện rất sớm và tồn tại suốt đời. Nếu xét nghiệm dương tính không chắc là virus viêm gan B trong cơ thể có hoạt động hay không.Total Anti HBc là chỉ số bao gồm 2 loại       Anti HBc IgG và Anti HBc IgM.

• Anti HBc IgM: là kháng thể xuất hiện vào giai đoạn cấp tính của viêm gan B hoặc trong thời gian kịch phát của viêm gan B mãn tính.
• Anti HBc IgG: là kháng thể xuất hiện ở thời gian viêm nhiễm viêm gan B mãn tính, tồn tại song song với kháng nguyên HBsAg hoặc với kháng thể anti HBs ở những trường hợp đã từng nhiễm viêm gan B hoặc điều trị bệnh thành công.

3.   Các bệnh lý về gan

3.1.   Viêm gan cấp

Viêm gan cấp liên quan đến một thương tổn trực tiếp đốì với tê bào gan. như nhiễm độc thuốc, hoặc thiếu máu, do virus, ký sinh trùng, thuốc, hoá chất, độc chất. Có 5 loại virus là nguyên nhân gây nhiêm trùng cấp cho tế bào gan là virus A, B, C, D, E. Một số virus khác cũng có thê gây nhiễm trùng gan là cytomegalovirus (CMV), Epstein Barr virus (EBV), herpes simplex virus (HSV).

• Viêm gan virus cấp

Tất cả các dạng viêm gan virus cấp có bệnh lý và diễn biến lâm sàng tương tự nhau. Chúng được chẩn đoán dựa trên cơ sở của sự tăng amino transferase, thường trong khoảng 8 – 50 lần giới hạn trên, ALT (alanin amino transferase) thường tăng cao rõ rệt hơn AST (aspartat amino transferase). Đỉnh tăng điển hình của enzym xuất hiện trước đỉnh tăng của bilirubin, và còn tàng trung bình 4 – 5 tuần, ALT tăng kéo dài hơn AST vì thời gian bán hủy dài hơn, không có hoặc có một chút biếu hiện về chức năng tống hợp.

Cùng với các xét nghiệm hóa sinh, các xét nghiệm huyết thanh học tìm các kháng thể cũng là những xét nghiệm hữu hiệu .

Ở người lớn, khoảng 70% trong số viêm gan cấp HAV (hepatitis A virus) có vàng da hơn viêm gan cấp HBV (hepatitis B vius) và HCV (hepatitis C virus).

Diễn biến huyết thanh học trong quá trình nhiễm HBV cấp thể hiện trên hình 6.15.

Hình 5. Thay đổi về dấu ấn huyết thanh của HBV trong giai đoạn nhiễm cấp HBV

 

Trong viêm gan hoạt độ các enzym cũng thay đổi theo diễn tiến của bệnh .

AST , ALT tăng trong viêm gan virus và các loại khác của bệnh gan liên quan đến sự hoại tử tế bào gan cấp tính, hoạt độ AST và ALT huyết thanh tăng trước khi các hội chứng và dấu hiệu lâm sàng xuất hiện (ví dụ; vàng da). Hoạt độ của 2 enzym tăng cao 100 lân hơn nữa so với giới hạn bình thường. Đỉnh của sự tăng hoạt độ xảy ra trong khoảng ngày thứ 7 đên ngày thứ 12, hoạt độ giảm nhanh vê mức bình thường vào tuần thứ 3 đến tuần thứ 5 nếu như không có các biến cố.

• Viêm gan cấp nhiễm độc

Viêm gan cấp nhiễm độc liên quan tới tốn thương trực tiếp của tế bào gan bởi chất độc hoặc sản phẩm chuyển hoá của chất độc. Trước hêt xuất hiện sự tăng của thời gian prothrombin (PT), tiếp theo là sự tảng hoạt độ các enzym bào tương.

Trước hết là sự tăng cao của LDH, LDH cao hơn AST, và AST cao hơn ALT. (có thể cao gấp 100 lần giói hạn trên của người bình thường), tình trạng này xảy ra trong 24 – 48 giờ. Có thể có các dấu hiệu của nguy cơ tổn thương thận và các biểu hiện tình trạng nhiêm toan acid lactic, pH máu <7,3.

3.2.  Viêm gan mạn

Viêm gan mạn được xác định ở các trường hợp sau 6 tháng hoạt độ các enzym bào tương vẫn tăng như khi khởi phát. Viêm gan mạn do virus B được xác định dựa vào sự tồn tại dai dẳng hơn 6 tháng của kháng nguyên HBsAg trong máu. Viêm gan mạn có các nguyên nhân do virus viêm gan B,C , do rượu, do nguyên nhân tự miễn.

Hình 6. Mô hình chẩn đoán viêm gan Siêu vi B

 

3.3.  Xơ gan

Xơ gan là kết cục cuối cùng của các bệnh lý gan mạn tính. Khi gan bị bất kì một nguyên nhân nào làm hư hoại thì các tế bào gan sẽ bị chết đi và sau đó được thay thế bằng chất xơ. Từng đám tế bào gan còn lại sẽ tăng sinh để bù đắp cho phần gan đã bị “chết” và tạo nên các nốt tái sinh. Khi gan bị hư hoại nặng và lâu ngày, các chất xơ được tạo ra ngày càng nhiều sẽ làm thay đổi hoàn toàn cấu trúc bình thường của gan đó là xơ gan.

Nguyên nhân: Do virus viêm gan B, C, D, do rượu, do bệnh lý tự miễn dịch (cơ thể tạo ra kháng thể chống lại chính các tế bào gan, gây tổn thương viêm gan lâu ngày dẫn tới xơ gan),

Các bệnh lý rối loạn chuyển hóa: Bệnh Wilson (bệnh do tích lũy đồng trong cơ thể), bệnh Hemochromatosis (do tích lũy sắt), thiếu alpha 1- antitrypsin,

Ứ máu ở gan kéo dài: Suy tim phải nặng kéo dài (bệnh lý gan-tim), hội chứng Budd-Chiari (tắc tĩnh mạch trên gan),

Tình trạng tắc mật lâu ngày,

Do độc chất: Aflatoxin (là một tác nhân quan trọng, do một loại nấm tên gọi là Aspergillus flavus tạo ra, chất này thường bị nhiễm trong thức ăn, đặc biệt là ngũ cốc để lâu ngày. Vai trò của aflatoxin đối với gan ra sao thì hiện đang được quan tâm nghiên cứu, nhưng người ta cho rằng đây có thể là tác nhân gây xơ gan. ung thư gan.

Thuốc: một số loại thuốc dùng lâu ngày có thể dẫn tới xơ gan, Một số bệnh lý di truyền hiếm gặp khác. Một số trường hợp xơ gan không xác định được nguyên nhân

Sự xơ hóa làm cản trở hoạt động bình thường của gan. Mô sẹo ngăn chặn dòng chảy của máu qua gan và làm chậm quá trình xử lý các chất dinh dưỡng, hormone, thuốc và chất độc tại gan. Nó cũng làm giảm sản xuất protein và các chất khác do gan tạo ra. Xơ gan giai đoạn cuối có thể gây nguy hiểm đến tính mạng.

Trong xơ gan, Hoạt độ ALT, AST đều tăng , AST tăng nhiều hơn tỷ lệ AST/ALT >1,5. GGT tăng ít, ChE giảm. Nồng độ albumin và các yếu tố đông máu thấp hơn bình thường. Tăng bilirubin . Có thể có sự hiện diện của các tự kháng thể (trường hợp viêm gan tự miễn hoặc xơ gan ứ mật nguyên phát). Số lượng bạch cầu cao (khả năng nhiễm trùng). Nồng độ creatinin cao ( gợi ý xơ gan giai đoạn cuối). Nồng độ alpha-fetoprotein tăng (có thể cho thấy sự hiện diện của ung thư gan).

FibroTest là phương pháp mới dùng để chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị xơ gan dựa trên các xét nghiệm máu của hãng BioPredictive – Frane. Xét nghiệm thông qua xét nghiệm máu, bao gồm: α2-macroglobulin, haptoglobin, apolipoprotein A1, bilirubin toàn phần và GGT và được tính toán dựa theo 5 xét nghiệm trên phối hợp với tuổi và giới tính của bệnh nhân (Chi tiết truy cập website www.biopredictive.com) Chỉ số FibroTest dao động trong khoảng từ 0 đến 1, tỷ lệ với mức độ xơ hóa của gan được quy chiếu theo hệ thống METAVIR (từ F0 đến F4).

3.4.   Ung thư gan

Ung thư gan là căn bệnh ung thư phổ biến thứ 6 trên thế giới với trên 782.000 người được chẩn đoán mỗi năm. Theo báo cáo của ghi nhận ung thư toàn cầu (GLOBOCAN) năm 2018 trên thế giới mỗi năm có khoảng 841.000 ca mắc mới ung thư gan và 781.000 người tử vong vì căn bệnh này. Ung thư gan cũng là bệnh ung thư có tỉ lệ mắc mới cao nhất ở nước ta trong năm 2020 ( cũng theo GLOBOCAN) có 26.418 trường hợp mắc mới ở mọi lứa tuổi và đặc biệt tỷ lệ tử vong do căn bệnh này gần tương đương số người mắc bệnh ( số tử vong là 25.272 trường hợp).

Ung thư gan bao gồm ung thư gan nguyên phát và thứ phát. Ung thư gan nguyên phát là bệnh lý ác tính của gan xảy ra khi tế bào bình thường của gan trở nên bất thường về hình thái và chức năng. Các tế bào ung thư phát triển gây ảnh hưởng đến mô bình thường liền kề và có thể lây lan sang các vùng khác của gan cũng như các cơ quan bên ngoài gan.

Ung thư gan nguyên phát gồm 3 loại chính:

Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma- HCC)

Ung thư biểu mô đường mật (Cholangiocarrcinoma) phát triển từ đường mật trong gan

U nguyên bào gan (Hepatoblastoma).

Trong đó ung thư biểu mô tế bào gan là hay gặp nhất.

Ung thư gan thứ phát do các tế bào ung thư ở các bộ phận khác của cơ thể đi vào gan gây ra các khối u di căn

Các maker ung thư gan:

AFP (Alpha – Fetoprotein)

AFP là một glycoprotein có thời gian bán hủy (half-life) là 5-7 ngày. Nồng độ AFP huyết thanh giảm nhanh sau khi sinh và khi trưởng thành chỉ còn <10 ng/mL. AFP có thể tăng trong ung thư gan, ung thư biểu mô bào thai, ung thư dạ dày hoặc phổi, nhưng cũng có thể tăng trong viêm gan mạn hoặc xơ gan.

Trị số đối chiếu (người trưởng thành): AFP <10 ng/ml. AFP tăng cao trong bệnh ung thư gan

• AFP tăng cao trong 70 – 95% ung thư gan nguyên phát và 60% u tế bào mầm.
• Trong ung thư tế bào gan, AFP tăng theo sự lan rộng của khối u, trung bình 50 – 500ng/ml.
• Đối với ung thư di căn gan, AFP cũng tăng nhưng thường < 400 ng/ml.
• AFP có thể giúp việc theo dõi bệnh nhân nguy cơ cao mắc ung thư gan như xơ gan, viêm gan siêu vi B, C … Nhũng bệnh gan có tăng AFP thì nguy cơ tiến đến ung thư gan rất cao và tiên lượng dè dặt sau 5 năm theo dõi.

AFP cũng tăng trong các bệnh lành tính. – Khoảng 10 – 60% bệnh nhân xơ gan có nồng độ AFP tăng cao trên mức sinh lý Ngoài ra, AFP tăng thoáng qua trong viêm gan cấp và mạn tính.

AFP-L3

AFP -L3 là dạng chủ yếu của AFP huyết thanh của bệnh nhân ung thư gan, có thể được phát hiện bởi Lectin CLA (Lens culinaris agglutinin), là chất có ái lực đối với gốc Fucose.

Giá trị AFP-L3 ở người khỏe mạnh là < 10%. AFP-L3 tăng >10% gợi ý giai đoạn sớm u tế bào mầm, đôi khi sớm hơn các kỹ thuật chấn đoán hình ảnh (có thể từ 3-21 tháng trước) và khi AFP-L3 tăng gấp 7 lần thì có nguy cơ chuyến thành u tế bào mầm.

Do được tạo ra từ các tế bào ác tính nên AFP-L3 có thể giúp phân biệt bệnh gan có ác tính hay không. Tế bào gan ác tính tạo ra AFP-L3 hay có khuynh hướng phát triển nhanh và sớm di căn gan. Vì vậy AFP-L3 là chỉ điếm tiên lượng xấu của bệnh.

Dương tính giả: có thể gặp trong viêm gan cấp/tối cấp, trẻ em dưới 18 tháng

tuổi.

Decarboxy prothrombin (DCP)

DCP là một sản phẩm bất thường của prothrombin do rối loạn sự carboxyl hóa của gan trong quá trình tạo thành thrombogen và tác động như một yếu tố tự phân bào (autologous mitogen) đối với dòng tế bào ung thư gan. . Trong ung thư gan, do thiếu enzym carboxylase phụ thuộc vitamin K nên gây tiết ra trong huyết thanh một prothrombin bất thường là DCP. Thời gian bán hủy của DCP trong huyết thanh là 4 ngày.

Giá trị DCP huyết thanh ở người khỏe mạnh là < 7,5 ng/mL. Trong ung thư gan DCP trên 200mU/ml ở 75% trường hợp.

Alpha-fructose (AFU)

Alpha-fructose (AFU) là một enzym do lysosom tiết ra. AFU kém đặc hiệu hơn so với AFP.

Bình thường trên 400 nmol/ml.

CA 19-9

CA 19-9 có giá trị chẩn đoán và theo dõi điều trị ung thư gan và đường mật, phối hợp với CEA để tăng độ nhậy. CA 19-9 còn giúp theo dõi điều trị và tái phát trên bệnh nhân u tụy, gan, mật, dạ dày.

Trị số đối chiếu: <37 u/ml.

Trong ung thư gan, LDH toàn phần và isozym LDH 5 tăng rõ rệt, tỷ lệ LDH5/LDH1 > 1 (bình thường tỷ lệ này dưới 1), GGT, GLDH và isozym nguồn gốc gan của phosphatase kiềm tăng. Tuy nhiên, LDH, GGT, GLDH và Alkalin phosphatase trong máu cũng tăng trong di căn gan của những ung thư khác.

Sự tăng dai dẳng hoạt độ ALT trên 6 tháng sau giai đoạn viêm cấp tính là cơ sở để chân đoán viêm gan mạn tính. ALT có thể bình thường ở 15% đến 50% số bệnh nhân viêm gan c mạn tính. Bệnh nhân viêm gan cấp tính, ALT phải được theo dõi định kỳ trong 1 đên 2 năm tiêp cho đên khi vê bình thường.

 

3.5.   Hội chứng Reye

Hội chứng Reye là bệnh tổn thương não cấp tính, gan thoái hóa mỡ đa số sau nhiễm virut cấp tính. Nguyên nhân đích thực chưa rõ ràng, gặp ở những bệnh nhân mắc bệnh cúm A, B, Thủy đậu , Entrovirut, Epstein – Barr, myxovirut trước đó.

Hội chứng Rey hay gặp vào mùa thu đông. Là bệnh cấp tính , có các biểu hiện của gan thoái hóa mỡ, có hiện tượng tích mỡ ở tuyến tụy, tim, thận, lách, hạch. Tổn thương não không đặc hiệu,có phù não, phù chất trắng, chèn ép não thất bên. Biểu hiện lấm sàng là cảm cúm trước 1-3 ngày cũng có trường hợp 2-3 tuần, sau đột nhiên nôn, rối loạn ý thức tiến tới hôn mê, 85% là có co giật, có thể ngừng thở.

Trường hợp nặng tử vong trong vòng 4 ngày đầu. Có thể khỏi hoàn toàn sau 5-10 ngày.– Dịch não tủy: đường vết hoặc thấp, protein, clorua, tế bào trong ranh giới bình thường. Dấu hiệu cận lâm sàng : Đường huyết thấp. Amoniac tăng cao. Chức năng gan SGOT, SGPT tăng cao. Các acid amin có trong huyết tương và nước tiểu như lysine, alanin, glutarin tăng cao. Tình trạng cân bằng kiềm toan có thể biến đổi./.

 

Hết