Trong huyết tương các thành phần lipid bao gồm acid béo, triglyceride,

cholesterol, các phospholipid. Một số thành phần khác của lipid được vận chuyển trong huyết tương bằng cách liên kết với protein. Albumin là chất vận chuyển chính của các acid béo tự do. Các lipid gắn với protein tạo thành phức hợp lipoprotein (Lp) để lưu thông trong máu.

1. Thành phần cấu tạo và cấu trúc lipoprotein

1.1.  Các thành phần cấu tạo của lipoprotein

Lipoprotein được cấu tạo gồm hai thành phần là các lipid và protein :

• Lipid

Lipid bao gồm : acid béo, Triglycerid, Cholesterol tự do, cholesterol este , phospholipid

• Acid béo (AB) là thành phần chủ yếu của triglycerid, và AB là acid carboxylic, công thức chung R – COOH, trong đó, R là một chuỗi dài hydrocarbon (có 4 tới 26 carbon). Có hai loại : acid béo bão hoà ( không có liên kết đôi) và acid béo không bão hòa ( có liên kết đôi)
• Triglycerid (TG) còn gọi là triacylglycerol, gồm một phân tử Glycerol là một alcol có 3 carbon, chứa 3 gốc hydroxyl (-OH). Hai nguyên tử carbon ở hai đầu được ký hiệu là α và α’, Carbon ở giữa được ký hiệu là β, các nhóm –OH được este hóa với acid béo tại thành các glycerid, có thể có monoglycerid (có 1acid béo), diglycerid ( có 2 acid béo) và triglycerid (có 3 acid béo).
• Cholesterol là alcol , thành phần cấu tạo của cholesterid , cholesterol trong cơ thể có từ hai nguồn: Cholesterol ngoại sinh (từ nguồn thức ăn) và nội sinh ( được tổng hợp chủ yếu ở gan)
• Cholesterid ,chính là este của cholesterol , còn gọi cholesterol este
• Phospholipid, còn gọi là glycerophospholipid, thành phần cấu tạo gồm glycerol, acid phosphoric, hai acid béo và alcol khác như cholin, etanolamin…Các phospholipid bao gồm: phosphatidylcholin (Lecithin) phosphatidyletanolamin ( Cephalin)…

• Protein aporotein(Apo)

Protein tham gia cấu tạo lipoprotein gọi tên là apolipoprotein hay apoprotein. Các apoprotein được gọi tên bằng các chữ cái A,B,C,D,E. Các apoprotein này có một số chức năng trong lipoprotein:

• Chức năng hòa tan, nhờ có apoprotein cấu tạo phần vỏ của Lp mà các Lp này có khả năng hòa tan trong nước và vận chuyển trong máu và bạch huyết. Lipoprotein có tỷ lệ apoprotein càng cao Lp càng có tính hòa tan cao.
• Chức năng nhận diện, apoprotein có chức năng nhận diện các receptor của màng tế bào. Ví dụ apoB của LDL được các receptor của màng nhận diện để đưa LDL vào trong tế bào.
• Chức năng điều hòa, các apoprotein có tác dung kìm hãm hoặc hoạt hóa một số enzym chuyển hóa Ví dụ: apo A1 là cofactor của lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT), hoạt hóa enzym này, apoCII hoạt hóa enzym lipoprotein lipase, apoCIII ức chế enzym lipoprotein lipase. Các apoprotein có nhiều loại được phân bố khác nhau trong các lipoprotein khác nhau.

1.2. Các loại apoprotein

Những protein phức hợp với tiểu phân lipoprotein huyết tương được gọi là apolipoprotein (gọi tắt là apoprotein hoặc Apo).

Có năm nhóm apoprotein chủ yếu (và nhiều dưới nhóm) với cấu trúc và chức năng khác nhau trong môi trường lipoprotein.

• Apolipoprotein A ( apoA) bao gồm các loại:
  • Apolipoprotein A1 (apoA1) là một protein ở người được mã hóa bởi gen APOA1, nằm trên nhiễm sắc thể thứ 11, với vị trí cụ thể của nó là 11q23-q24. mã hóa một protein 28,1 kDa, bao gồm 243 acid amin; được tổng hợp bởi gan và ruột, là thành phần chính của các hạt lipoprotein tỷ trọng cao ( high density lipoprotein – HDL), là cofactor của lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT) chịu trách nhiệm hình thành hầu hết các este cholesteryl huyết tương. Sự thiếu hụt apo A1 có liên quan đến sự thiếu hụt HDL, bao gồm bệnh Tangier ( một rối loạn hiếm gặp với khoảng 100 trường hợp được xác định trên toàn thế giới ) và bệnh amyloidosis không do bệnh thần kinh toàn thân.

= Apolipoprotein A-II, (apoA-II) là protein trọng lượng phân tử 17 kDa ( ở dạng homodimer) được tổng hợp ở gan với mức độ thấp hơn ở ruột non, là protein phong phú thứ hai trong các hạt lipoprotein HDL, chiếm khoảng 20% protein của HDL, được mã hóa bởi gen APOA2. Protein được tìm thấy trong huyết tương dưới dạng monome, homodimer hoặc heterodimer với apolipoprotein D. Một lượng nhỏ apo A-II trong huyết tương được liên kết với chylomicron và lipoprotein tỷ trọng rất thấp (very low desity lipoprotein – VLDL) Khiếm khuyết gen này có thể dẫn đến thiếu apolipoprotein A-II hoặc tăng cholesterol máu.

Apo A-II điều chỉnh hoạt động lipoprotein lipase (LPL), và là cofactor của LCAT và của cholesteryl este transfer protein (CETP). Giống như apo A-I, nó dường như có liên quan tỷ lệ nghịch với nguy cơ mắc bệnh mạch vành.

Apolipoprotein A – IV là một glycoprotein, có 376 acid amin , phần protein được mã hóa bởi gen (APOA- 4) trên nhiễm sắc thể 11 liên kết chặt chẽ với gen APOA1 và APOC3. APOA4 , được tổng hợp ở ruột. apo A-IV được tiết ra tuần hoàn trên bề mặt của các hạt chylomicron mới được tổng hợp, có chức năng kích hoạt lecithin-cholesterol acyltransferase

• Apolipoprotein B ( apo B)

Apolipoprotein B xuất hiện trong huyết tương ở 2 dạng đồng dạng chính, apoB-48 và apoB-100, cả hai đồng dạng đều được mã hóa bởi gen APOB. ApoB- 100 là protein lớn nhất trong nhóm apoB, bao gồm 4563 axit amin, TLPT: 350.000 được tổng hợp bởi gan . ApoB48 được tổng hợp độc quyền bởi ruột non, Sở dĩ được gọi là ApoB -100 và ApoB -48 là vì trong quá trình tổng hợp cả hai apo này chia sẻ trình tự đầu cuối N chung, nhưng apoB-48 thiếu vùng liên kết thụ thể LDL ở đầu C của ApoB-100. nhưng ApoB48 thiếu vùng liên kết thụ thể LDL ở đầu C của ApoB100. nên ApoB-48 được gọi như vậy vì nó chiếm 48% trình tự của ApoB-100.

Cả hai đồng dạng đều là thành phần protein chủ yếu của lipoprotein tỷ trọng thấp (low density lipoprotein – LDL) Apolipoprotein B là apolipoprotein chính của chylomicrons, VLDL, Lp (a), lipoprotein tỷ trong trung gian (intermediate density lipoprotein – IDL) và nhất là LDL. LDL – thường được gọi là “cholesterol xấu” khi đề cập đến cả bệnh tim và bệnh mạch máu nói chung. ApoB trên hạt LDL hoạt động như một phối tử cho các thụ thể LDL trong các tế bào khác nhau trên khắp cơ thể, chịu trách nhiệm mang các phân tử chất béo (lipid), bao gồm cholesterol, đi khắp cơ thể đến tất cả các tế bào trong tất cả các mô.

Các cơ chế chưa được hiểu một cách rõ ràng , nhưng mức apoB cao, đặc biệt liên quan đến nồng độ hạt LDL cao hơn và là nguyên nhân chính của các mảng gây ra bệnh mạch máu (xơ vữa động mạch), thường trở thành triệu chứng rõ ràng như bệnh tim, đột quỵ và nhiều biến chứng toàn thân khác.. Có bằng chứng đáng kể rằng nồng độ apoB , đặc biệt là xét nghiệm cộng hưởng từ hạt nhân – Nuclear Magnetic Resonance (NMR) là những chỉ số có ý nghĩa cao hơn về sinh lý mạch máu , bệnh tim so với cholesterol toàn phần hoặc LDL- cholesterol nhưng vì lý do chi phí và phức tạp nên cholesterol và LDL-cholesterol vẫn là xét nghiệm lipid được khuyến khích phổ biến nhất để tìm yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch. ApoB hiện nay được đo thường xuyên bằng cách sử dụng các xét nghiệm miễn dịch như ELISA .

• Apolipoprotein C (apo C)

Apolipoprotein C là một họ gồm bốn apolipoprotein trọng lượng phân tử thấp, được ký hiệu là C-I, C-II, C-III và C-IV là thành phần bề mặt của chylomicrons, VLDL và HDL. Ở trạng thái đói, các apolipoprotein C chủ yếu liên kết với HDL. Trong quá trình hấp thụ chất béo trong chế độ ăn, các apolipoprotein C ưu tiên phân bố lại trên bề mặt của chylomicrons và VLDL giàu chất béo trung tính. Hoạt động chính của apo C là hoạt hoá LPL. LPL thuỷ phân triglyerid, giải phóng acid béo ở tế bào đê chuyên hoá và dự trữ. Ba dạng chủ yếu của apo C là: Apo C- I, là cofactor của LCAT, Apo C- II hoạt hóa lipoprotein lipase ( LPL) và Apo C- III, các apo này khác nhau về số lượng các acid amin, theo lần lượt là 57,78 và 79 acid amin.

• Apolipoprotein C-I ( apoC-1) được mã hóa bởi gen Apolipoprotein C- I thường được tìm thấy trong huyết tương và chịu trách nhiệm kích hoạt cholesterol lecithin ester hóa với vai trò quan trọng trong việc trao đổi cholesterol ester hóa giữa các lipoprotein và loại bỏ cholesterol khỏi mô. Chức năng chính của nó là ức chế cholesteryl este transferase (CETP).
• Apolipoprotein C-II được mã hóa bởi gen APOC2, nó là thành phần của lipoprotein mật độ rất thấp và chylomicrons, có tác dụng kích hoạt enzyme lipoprotein lipase trong mao mạch, thủy phân chất béo trung tính và do đó cung cấp acid béo tự do cho tế bào.
• Apolipoprotein C-III được mã hóa bởi gen APOC3. Apo-CIII được tiết ra bởi gan cũng như ruột non, và được tìm thấy trên các lipoprotein giàu chất béo trung tính như chylomicrons, lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) .ApoCIII ức chế lipoprotein lipase và lipase gan.

• Apolipoprotein D ( apoD)

Apolipoprotein D (ApoD) gồm 169 acid amin được mã hóa bởi gen APOD.. Apolipoprotein D chủ yếu được sản xuất ở não và tinh hoàn là một glycoprotein 29 kDa được phát hiện vào năm 1963 như một thành phần của phần lipoprotein HDL của huyết tương người. ApoD cũng đã được chứng minh là một liên kết quan trọng trong tương tác nhất thời giữa các hạt HDL và LDL và giữa các hạt HDL với tế bào.

• Apolipoprotein E (apo E)

ApoE gồm 299 acid amin được mã hóa bởi gen APO E, được tổng hợp chủ yếu ở gan, nhưng cũng được tìm thấy trong các mô khác như não, thận và lá lách và có trong thành phần tất cả các loại lipoprotein, trừ LDL. Có bốn dạng apo E: apo E – 1, apo E – 2, apo E – 3 và apo E -4. Apo E – 3 là dạng phổ biến nhất, tham gia vào chuyển hóa chylomicron và VLDL

APOE vận chuyển lipid, vitamin tan trong chất béo và cholesterol vào hệ thống bạch huyết và sau đó vào máu . Có vai trò quan trọng trong chuyển hóa lipoprotein và bệnh tim mạch. Các khiếm khuyết trong APOE dẫn đến tăng lipid máu loại III (HLP III), trong đó tăng cholesterol và triglycerid huyết tương. Gần đây được biết đến vai trò của trong một số quá trình sinh học không liên quan trực tiếp đến vận chuyển lipoprotein như bệnh Alzheimer (AD), điều hòa miễn dịch và nhận thức.

Bảng 1 Chức năng của các apoprotein chủ yếu

Apoprotein	Chức năng chính
Apo A-1	Cofactor của LCAT (trong HDL)
Apo A-II	Chất hoạt hóa lipase của gan Tham gia cấu trúc HDL
ApoB-100	Tham gia cấu trúc LDL,VLDL Liên kết với receptor
Apo B-48	Tham gia cấu trúc CM
Apo C-I	Cofactor của LCAT
Apo C-II	Chất hoạt hóa lipoprotein lipase (LPL)
Apo C-III	Ức chế sự thanh lọc CM và những phân tử tàn dư
Apo E	Liên kết với receptor

 

1.3. Cấu trúc lipoprotein

Lipoprotein là những phân tử lớn, hình cầu, phần lõi ở phía trung tâm gồm những lipid không cực, kỵ nướccerid và cholesterol este) . Phần vỏ bao bọc bởi những lipid có cực, tan trong nước (phospholipid, cholesterol tự do) và một ít protein (apolipoprotein). Do cấu tạo trên Lp tan trong huyết tương và vận chuyến những thành phần không tan trong nước ở lõi vào tuần hoàn máu.

Tất cả các lipoprotein đều có cấu trúc cơ bản giống nhau

2. Phân loại lipoprotein

Trong huyết tương có 5 loại lipoprotein chính có thành phần cấu tạo khác nhau ( hình 4.3), được phân loại bằng phương pháp siêu ly tâm theo thứ tự tỷ trọng tăng dần

Hình 2. Kích thước và tỷ trọng các lipoprotein

Hình 3. Thành phần của các loại lipoprotein

 

Bảng 2 Đặc tính của các lipoprotein

Lipoprotein	Tỷ trọng (g/mL)	Đường kinh (mm)	Di chuyển điện di	Nguồn gốc	Chức năng chính
CM	<0,96	500	Điểm xuất phát	Ruột	Vận chuyển triglycerid ngoại sinh
VLDL	0,96- 1,006	43	Tiền beta	Gan	Vận chuyển triglycerid nội sinh
IDL	1,007- 1,019	27		Sản phẩm chuyển hóa của VLDL	Chất tiền thân của VLDL
LDL	1,020- 1,063	22	Beta	Sản phẩm chuyển hóa của VLDL qua IDL	Vận chuyển cholesterol
HDL	1,064- 1,210	8	Alpha	Gan, ruột, Sản phẩm chuyển hóa của CM,VLDL	Vận chuyển cholesterol trở về

2.1.   Chylomicron

Chylomicron (CM), là lipoprotein có kích thước lớn nhất, có đường kính từ 80 tới 1200 nm, tỷ trọng < 0.95 g/mL. gồm triglyceride (85–92%), phospholipid ≈ 4%, cholesterol và cholesterid ≈ 5% và apolipoprotein (1–2%). Apolipoprotein chính là apolipoprotein B-48 (apo B-48)., apoE và apoC-II. CM được tổng hợp độc nhất ở lưới nội nguyên sinh của tế bào niêm mạc ruột, chỉ có mặt trong thời gian ngắn ở huyết tương sau bữa ăn giàu mỡ, là yếu tố làm cho huyết tương có màu đục và trắng. CM sẽ biến mất sau vài giờ ở huyết tương của người bình thường. Chức năng của CM là vận chuyển triglycerid ngoại sinh (từ thức ăn) và một ít cholesterol từ ruột tới gan, những cơ quan ngoại vi và biến mất sau ăn vài giờ , tồn tại trong huyết tương khoảng 2 giờ sau ăn ( hình 4.4)

Chylomicron vào hệ bạch huyết, xâm nhập vào hệ tuần hoàn chung qua ống ngực. Lipoprotein lipase có trên bề mặt của tế bào nội mô mao mạch, mỡ và cơ, thủy phân triglycerid ở phần lõi của Lp thành các acid béo tự do và glycerol.

Sự thanh thải chylomicrons khỏi máu nhanh chóng, thời gian nửa biến mất dưới 1 giờ ở người. Các hạt lớn hơn bị dị hóa nhanh hơn các hạt nhỏ . Các acid béo tự do được tái este hóa và lưu trữ dưới dạng triglyceride trong mô mỡ hoặc trải qua quá trình oxy hóa sinh năng lượng trong cơ (80%) chỉ khoảng 20% đến gan khoảng ~ 20% đến gan. ( hình 4). Các CM bị cạn kiệt lipid, là CM tàn dư, kích thước chỉ còn 30–50 nm, được gan đào thải qua một con đường phụ thuộc vào apolipoprotein-E như một phối tử cho các thụ thể tế bào.

Hình 4. Chuyển hóa của chylomicrons.

 

(A, apolipoprotein A; B-48, apolipoprotein B-48; C, apolipoprotein C; C, cholesterol and cholesteryl ester; E, apolipoprotein E; HDL, high-density lipoprotein; HL, hepatic lipase; LRP, LDL-receptor-related protein; PL, phospholipid; TG, triacylglycerol.)

• Lipoprotein tỷ trọng rất thấp: (very low density lipoprotein-VLDL)

VLDL được tạo ra ở gan, có tỷ trọng 0.96-1.006, đường kính khoảng 40 – 80 nm. VLDL giàu triglyceride >60%, phospholipid 10%, cholesterol 20% . apo của VLDL bao gồm apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III và apoE. VLDL mới sinh (VLDL nascent) có apoB, apo E và apo C được vận chuyển từ gan đến mô mỡ sau khi nhận thêm apo C và apoE từ HDL và tại đây, enzym lipoprotein lipase được hoạt hóa nhờ apoC-II sẽ xúc tác sự thuỷ phân triglycerid, giải phóng acid béo. VLDL còn lại (VLDL tàn dư) được gọi là IDL.

Hình 5. Chuyển hóa của very low density lipoproteins (VLDL) sự tạo thành low-density lipoproteins (LDL).

(A, apolipoprotein A; B-100, apolipoprotein B-100; C, apolipoprotein C; C, cholesterol and cholesteryl ester; E, apolipoprotein E; HDL, high-density lipoprotein; IDL, intermediate- density lipoprotein; PL, phospholipid; TG, triacylglycerol.)

• Lipoprotein tỷ trọng trung gian: (intermediate density lipoprotein-IDL)

IDL là loại lipoprotein có tỷ trọng ở giữa VLDL và LDL, còn gọi là VLDL tàn dư. VLDL sau khi giải phóng triglycerid, nhận thêm cholesterol este và mất đi apoC sẽ chuyển thành IDL và chất này nhanh chóng thoái hóa thành LDL. IDL có trong máu tuần hoàn với số lượng nhỏ nhưng có thể tích lũy khi có rối loạn bệnh lý về chuyển hóa của lipoprotein Một phần IDL bị bắt giữ ở gan, phần IDL còn lại tiếp tục bị thủy phân bởi LPL để chuyển thành LDL như vậy là IDL bị lấy đi nhiều TG trong nhân, nhiều protein bề mặt và nhận thêm cholesterol ester để chuyển thành LDL.

• Lipoprotein tỷ trọng thấp: (low density lipoprotein-LDL)

LDL có đường kính 18 – 30 nm, tỷ trọng 1.006- 1.063, là sản phẩm thoái hóa của VLDL. LDL chứa nhiều cholesterol nhất ≈ 50%, triglyceride 10%, phospholipid 20%, apolipoprotein 20%, chủ yếu là apo B-100. Chức năng chính của LDL là vận chuyển cholesterol đến gan và các tế bào ngoài gan để tạo nên cấu trúc cơ thể và chuyển hóa. Mặc dù có kích thước nhỏ nhưng nó chuyên chở vào khoảng 70% tổng lượng cholesterol trong huyết tương. Khoảng 80% LDL bị loại khỏi huyết tương qua thụ thể LDL ở tế bào gan và ở tế bào ngoại biên.

Ở cơ thể người bình thường, LDL thoái giáng chủ yếu theo con đường receptor nội bào. Con đường này được điều hòa trực tiếp bởi lượng cholesterol tự do nội bào. Khi cholesterol trong nội bào tăng, TB sẽ tự điều hòa theo 3 cơ chế:

• ức chế HMG CoA reductase, làm giảm cholesterol nội bào,
• ức chế tổng hợp thụ thể LDL, làm giảm quá trình bắt giữ LDL và giảm lượng cholesterol tự do nhập tế bào,
• kích thích quá trình tạo cholesterol ester nhờ enzym acyl CoA cholesterol acyl transferase.

Khi lượng cholesterol dự trữ bị cạn kiệt, cơ chế ức chế ngược sẽ mất đi và tế bào bắt đầu tạo ra thụ thể LDL mới (để tăng thu nhận LDL) và tiếp túc sinh tổng hợp cholesterol nội bào. Tuy nhiên có một số LDL bị biến đổi dưới tác nhân hóa học trong máu.

LDL vận chuyển cholesterol từ máu đến các mô ngoài gan (mô ngoại vi). LDL được gắn với receptor đặc hiệu ở màng tế bào, sau đó chúng được đưa vào trong tế bào. Cholesterol trong LDL được coi là cholesterol “xấu” vì nó tham gia vào sự phát triển các mảng vữa xơ động mạch ở thành của động mạch. Nồng độ LDL trong huyết tương từ 3.38 đến 4.16 mmol/1..

• Lipoprotein tỷ trọng cao: (high density lipoprotein-HDL)

HDL có tỷ trọng 1,063 – 1,210, được tổng hợp ở gan, một phần được tổng hợp ở ruột và một phần do chuyển hóa của VLDL. HDL chứa nhiều protein, phospholipid , apo chính của HDL là –apo A1., apo C, apo E. Apo- A1 kích hoạt Lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT) tạo cholesterol este. Cholesterol được vận chuyển đến gan theo 2 cách (i) Cholesterol ester được chuyển từ HDL sang VLDL và chylomicrons tới gan (ii) HDL cholesterol đến gan thông qua các thụ thể . HDL thu thập các cholesterol và vận chuyển nó đến gan và các mô sinh steroid. Điều này được gọi là vận chuyển ngược cholesterol. Ở gan, cholesterol được thoái hóa thành acid mật và được đào thải qua đường mật. HDL tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể, với hàm lượng triglycerid máu. HDL tăng ở người tập luyện thể dục thể thao và năng hoạt động. Bình thường, HDL >1,17 mmol/1 ở nam và > 1,43 mmol/1 ở nữ. Cholesterol của HDL là cholesterol “tốt” vì chúng bảo vệ thành mạch, không gây vữa xơ động mạch. Lượng cholesterol – HDL càng thấp (<0,3 g/L) có nguy cơ bị vữa xơ động mạch càng cao và ngược lại.

• . Lipoprotein (a) hay Lp(a)

Lp (a) là lipoprotein không xếp loại với chức năng chưa biết rõ, Lp(a) có kích thước và số lượng lớn hơn LDL nhưng có thành phần cấu tạo tương tự LDL ngoại trừ có thêm apolipoprotein (a) gần giống plasminogen, liên kết cộng hóa trị với apo B và có trong vỏ ngoài của hạt lipoprotein (a) . Nồng độ Lp (a) trong huyết tương có tính di truyền cao . Những người không có Lp (a) hoặc có mức Lp (a) rất thấp dường như khỏe mạnh. Các nghiên cứu về di truyền và dịch tễ học đã xác định lipoprotein (a) là một yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạch và các bệnh liên quan, chẳng hạn như bệnh tim mạch vành và đột quỵ.

3. Rối loan lipid máu ( RLLPM)

RLLPM là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid bị thay đổi (tăng cholesterol hoặc tăng triglicerid, hoặc tăng LDL-C, hoặc giảm HDL- C…). RLLPM thường được phát hiện cùng lúc với mội số bệnh lý tim mạch-nội tiết-chuyển hóa, đồng thời RLLPM cũng là yếu tố nguy cơ của các bệnh lý này. Nguyên nhân của RLLPM có thể do nguyên phát như di truyền hoặc thứ phát do phong cách sống không hợp lý. Sự rối loạn lipid máu thường được thể hiên trên các trị số về Triglycerid, HDL cholesterol và LDL cholesterol. Có một số yếu tố ảnh hưởng đến các trị số nay ở người khỏe mạnh (bảng 4.3)

• Rối loạn lipid máu tiên phát ( RLLPM)

RLLPM tiên phát do đột biến gen làm tăng tổng hợp quá mức cholesterol toàn phần (TC), triglycerid ( TG ), LDL-c hoặc giảm thanh thải TC, TG, LDL-c hoặc giảm tổng hợp HDL – c hoặc tăng thanh thải HDL-L. RLLPM tiên phát thường xảy ra sớm ở trẻ nhỏ và người trẻ tuổi, ít khi kèm thể trạng béo phì, gồm những trường hợp sau :

+ Tăng triglycerid tiên phát : Là bệnh cảnh di truyền theo gen lặn, biểu lộ lâm sàng thường người bệnh không bị béo phì, có gan lách lớn, cường lách, thiếu máu giảm tiểu cầu, nhồi máu lách, viêm tụy cấp gây đau bụng.

+ Tăng lipid máu hỗn hợp : Là bệnh cảnh di truyền, trong mái ấm gia đình có nhiều người cùng mắc bệnh. Tăng lipid máu hỗn hợp hoàn toàn có thể do tăng tổng hợp hoặc giảm thoái biến những lipoprotein. Lâm sàng thường béo phì, ban vàng, kháng insulin, đái đường típ 2, tăng acid uric máu .

Theo Fredrickson tăng lipid huyết được chia thành 5 loại (bảng 4.4), gồm:

Loại 1, hiếm gặp, nồng độ triglyceride tăng cao, có thể >11mmol/L, rất nhạy cảm với mỡ ngoại sinh, là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể (NST) thường, do đột biến của lipoprotein-lipase (LPL),- enzym có tác dụng thủy phân triglyceride tách acid béo khỏi chylomicron lưu thông , đưa những acid béo qua thành mạch để vào tế bào mỡ. Thiếu LPL gây ra chậm thoái hoá chylomicron (CM). Những dấu hiệu chung là: tích tụ chylomicron và VLDL trong huyết tương, huyết thanh đục như sữa, u vàng, phát ban, cơn đau ổ bụng, gan to, lách to. Bệnh có thể biến chứng thành viêm tụy.

Loại II gồm 2 phân nhóm: IIa và Iib

Loại IIa tăng cholesterol đơn thuần, có 2 thể: Thể đa gen và thể di truyền trội nhiễm sắc thường, số 19. Đã tìm thấy 150 đột biến, 71 đột biến đã được biết ở mức độ phân tử. Thể đa gen: do khuyết tật của receptor LDL; có 2 hình thái đồng họp tử và dị họp tử, với các kiểu lắng đọng cholesterol: có vòng cung màu trắng quanh giác mạc, ban vàng ở phía góc trong của mi ưên hoặc mi dưới, u vàng gân Achille và gân cơ duỗi các ngón tay, u vàng phẳng dưới da đặc hiệu cho thể tăng cholesterol máu đồng họp tử. Tần suất của thể dị hợp tử là 1/500 trẻ sơ sinh, tần suất của thể đồng họp tử là 1/1000.000 trẻ sơ sinh. Với thể đồng hợp tử, sống sót sau 20 tuổi là trường hợp ngoại lệ nếu không được điều trị, mảng vữa xơ rất lớn ở gốc động mạch chủ gây hẹp động mạch chủ và phải điều trị ngoại khoa, mảng vữa xơ này lan tỏa đến lỗ động mạch vành và điều này giải thích rằng: trong phần lớn các trường họp, biểu hiện đầu tiên là chết đột ngột. Hình thái thể dị họp tử có tiên lượng tốt hơn, các tai biến mạch máu xuất hiện sau 30 tuổi, néu không được điều ứị thì 50% sổ bệnh nhân sẽ chết vì bệnh tim thiếu máu cục bộ trước 60 tuổi.

Nồng độ cholesterol máu thường gặp trong thể dị họp tử là 10,4mmol/L và trong thể đồng hợp tử là 15,6-36,4 mmol/L (bình thường là 3,9-5,2 mmol/L), triglycerid và HDL ở giới hạn bình thường (HDL-C >0,9mmol/L). Cholesterol máu tăng do LDL tăng (bình thường LDL <4,0mmol/L). Như vậy, apoA-I bình thường nhưng apoB-100 tăng nhiều song song với sự tăng LDL-C.

Thể gia đình di truyền trội NST Thể này do đột biến NST số 2, gen mã hóa apo B100 là chuỗi polypeptid gồm 4536 acid amin, gây sự giảm gắn kết LDL vào tế bào, gây tăng LDL và cholesterol . Bệnh mạch vành thường xuất hiện sớm,tần xuất bệnh lý gần giống với trường hợp tăng cholesterol máu do khuyết tật receptor LDL

Loại IIb có mức VLDL cao là do sản xuất quá mức triglyceride, acetyl-CoA và sự gia tăng tổng hợp apo B-100. Chúng cũng có thể được gây ra bởi sự giảm thanh thải LDL. Tỷ lệ hiện mắc trong dân số là 10%.

Loại III

Loại III có nhiều chylomicron và IDL (lipoprotein tỷ trọng trung gian), còn được gọi là bệnh rối loạn chuyển hóa protein, nguyên nhân phổ biến nhất cho dạng này là sự hiện diện của kiểu gen APOE EII / EII vì do VLDL (β-VLDL) giàu cholesterol. Tỷ lệ hiện mắc của nó được ước tính là khoảng 1 trên 10.000. Bệnh thể hiện tăng cholesterol trong máu (thường 8–12 mmol / L), tăng triglycerid máu (thường là 5–20 mmol / L), nồng độ apoB bình thường và hai loại dấu hiệu da (xanthomata lòng bàn tay hoặc đổi màu da cam của các nếp nhăn da và xanthomata sẩn phù trên khuỷu tay và đầu gối). Nó được đặc trưng bởi sự khởi phát sớm của bệnh tim mạch và bệnh mạch máu ngoại vi. Tăng lipid máu còn sót lại xảy ra do chức năng bất thường của thụ thể apoE, thụ thể này thường được yêu cầu để loại bỏ tàn dư chylomicron và IDL khỏi tuần hoàn. Sự khiếm khuyết của thụ thể khiến mức độ tàn dư chylomicron và IDL cao hơn bình thường trong dòng máu.

Loại IV

Loại IV là loại tăng triglycerid máu trong gia đình là một tình trạng trội của autosomal xảy ra ở khoảng 1% dân số. thường không có triệu chứng lâm sàng Loại này có mức TG tăng. Các lipoprotein khác bình thường hoặc tăng một chút. Điều trị bao gồm kiểm soát chế độ ăn uống, fibrat và niacin. Statin không tốt hơn fibrat khi giảm mức chất béo trung tính

Loại V

Loại V còn được gọi là tăng lipid máu hỗn hợp gia đình hoặc tăng lipid máu hỗn hợp, [19] rất giống với loại I, chylomicrons và VLDL tăng . Loại này cũng liên quan đến chứng không dung nạp glucose và tăng acid uric máu. (trong y học còn được gọi là “tăng lipid máu nhiều loại”) là một dạng tăng cholesterol trong máu (nồng độ cholesterol cao) thường xảy ra với đặc điểm là tăng nồng độ LDL và triglycerid, thường đi kèm với giảm HDL. Đây là rối loạn lipid di truyền phổ biến nhất, xảy ra ở khoảng 1/200. Trên thực tế, gần 1/5 số người phát triển bệnh tim mạch vành trước 60 tuổi mắc chứng rối loạn này. Nồng độ triglycerid tăng cao (> 5 mmol / l) nói chung là do sự gia tăng lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), một loại lipoprotein dễ gây xơ vữa động mạch.

Cả hai tình trạng này đều được điều trị bằng thuốc fibrate, hoạt động trên các thụ thể được kích hoạt bởi peroxisome (PPAR), đặc biệt là PPARα, để giảm sản xuất axit béo tự do. Thuốc statin, đặc biệt là statin tổng hợp (atorvastatin và rosuvastatin) có thể làm giảm nồng độ LDL bằng cách tăng tái hấp thu LDL ở gan do tăng biểu hiện thụ thể LDL.

Bảng 4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ lipid huyết tương

Các yếu tố	HDL cholesterol	LDL cholesterol	Triglycerid
Giới tính Tuổi Thể dục Có thai Nghiện rượu Estrogen nội sinh	Nam > nữ Tăng nhẹ ở nữ Tăng Giảm Tăng Tăng	Nam = nữ Tăng Giảm       Giảm	Nữ < nam Tăng Giảm Tăng Tăng Tăng

 

Bảng 4.4. Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickdson (1956)

Typ	I	IIa	IIb	III	IV	V
Lipoprotein	CM	LDL	LDL, VLDL	CM, VLDL tàn dư	VLDL	CM , VLDL
Triglyceride	↑↑↑	N	↑	↑↑	↑↑	↑↑↑
Cholesterol (toàn phần)	↑	↑↑↑	↑↑	↑↑	N/↑	↑↑
LDL-c	↓	↑↑↑	↑↑	↓	↓	↓
HDL-c	↓↓↓	N/↓	↓	N	↓↓	↓↓↓
Plasma	Đục	Trong	Trong	Mờ đục	Mờ	Đục

Ban vàng (Xanthomas)	Sẩn vàng	U vàng gân hoặc củ sần	Không	Củ-sẩn vàng ở lòng bàn tay	Không	Sẩn vàng
Viêm tuỵ	+++	0	0	0	0	+++
Bệnh mạch vành do xơ vữa	0	+++	+++	+++	+/–	/–
Xơ vữa mạch Mạch máu ngoại biên	0	+	+	++	+/–	+/–
Khiếm khuyết phân tử (Molecular defects)	LPL và ApoC-II	LDL r, ApoB100, PCSK9, LDLRAP, ABCG5 ABCG8		ApoE	ApoA- V	poA-V và GPIHBP1

 ADH, autosomal dominant hypercholesterolemia ; Apo, apolipoprotein ; ARH, autosomal recessive hypercholesterolemia ; FCHL, familial combined hyperlipidemia ; FCS, familial chylomicronemia syndrome ; FDB, familial defective ApoB ; FDBL, familial dysbetalipoproteinemia ; FH, familial hypercholesterolemia ; FHTG, familial hypertriglyceridemia ; LPL, lipoprotein lipase ; LDLRAP, LDL receptor associated protein ; GPIHBP1, glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein binding protein1 ; N, normal )

• Rối loạn lipid máu thứ phát

Nguyên nhân của RLLPM thứ phát do lối sống, dùng nhiều bia-rượu, thức ăn giàu chất béo bão hòa. Các nguyên nhân thứ phát khác của RLLPM như đái tháo đường, bệnh thận mạn tính, suy giáp, xơ gan, dùng thuốc thiazid, corticoides, estrogen, chẹn beta giao cảm.

Bảng 4. 5.. Các nguyên nhân của các bất thường lipid thứ phat

• Các rối loạn lipid máu khác

– Tăng alpha-lipoprotein huyết tương

Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng: tăng HDL huyết tương có tác dụng bảo vệ chống lại quá trình gây vữa xơ trong các bệnh tim mạch. Trong thực tế, một số trường họp có HDL huyết tương tăng cao nhưng vẫn đi kèm vữa xơ động mạch. Nguyên nhân có thể do tắc nghẽn quá trình thoái hóa của HDL, gây tăng HDL ở trong huyết tương, ví dụ như khi có bệnh lý của enzym lipase gan; tăng HDL ở bệnh nhân suy giáp nhưng không hạn chế được sự phát ừiển của các tổn thương vữa xơ.

-Hạ alpha-lipoprotein huyết tương

Bệnh Tangier là một bệnh hiếm gặp, di truyền theo kiểu đồng gen trội. Các bệnh nhân đồng hợp tử có triglycerid máu tăng vừa phải nhưng thiếu hụt trầm trọng HDL. Các bệnh nhân dị hợp có nồng độ HDL và apoA-I hạ thấp khoảng 50% so với giá trị bình thường. Bệnh lý này do tăng mạnh quá trình thoái hóa của HDL và apoA-I, không bất thường về cấu trúc của apoA-I../.

 

Bài viết được tham khảo từ bài viết của PGS.TS.BS.Hoàng Thị Bích Ngọc